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火狐体育官网首页:药用辅料:野百合也有春天
发布时间:2022-08-20 01:57:55 来源:火狐体育手机登录 作者:火狐体育官网首页

  药用辅料在制剂处方中的含量占比最高,而且其质量直接影响下游药物制剂的生产以及病患的用药安全。“毒胶囊”、“齐二药”等药害事故频发让公众对药用辅料的重要性有了深刻认识。作为行业未来发展亮点的新型药辅,在缓释控释、溶解吸收、靶向载体等影响药效上的作用将愈加显著。

  长期以来,药用辅料行业未受到足够的重视。然而,药用辅料在制剂处方中的含量占比最高,更为重要的是,辅料源头的质量将直接影响下游药物制剂的生产以及病患的用药安全。因此,药用辅料不是可有可无的医药“配角”,在下游药物制剂生产过程中的地位举足轻重。同发达国家药辅市场相比,我国药辅市场规模增速快,行业集中度低,发展前景广阔。

  药用辅料,是指在制剂处方设计时,为解决制剂的成型性、有效性、稳定性、安全性加入处方中除主药以外的一切药用物料的统称。药用辅料是药物制剂的基础材料和重要组成部分,它不仅赋予药物一定剂型,而且还有诸多重要功能,包括增强主药的稳定性、增加药物的生物利用度、调控主药在体内外的释放速度、延长药品的有效期等。随着新型药用辅料的问世,药用辅料还将涵盖新抗体和其它新概念产品。

  药用辅料在制剂中作用分类有66种,可从来源、给药途径、作用和用途等进行分类。按来源分类,可分为天然物、半天然物和全合成物;按给药途径分类,可分为口服、注射、黏膜、经皮或局部给药、经鼻或口腔吸入给药和眼部给药等;按作用和用途分类,可分为溶剂、抛射剂、增溶剂等40种以上。

  在过去的20年中,我国医药产业规模经历了快速壮大的辉煌历程,然而我国制剂工业却明显落后。究其原因,一部分归因于药用辅料行业的落后:药用辅料行业是制剂工业的上游,它的落后将直接导致我国制剂研发水平不及国际先进水平。

  目前,我国药用辅料管理制度尚不完善,尤其对辅料生产过程尚未强制要求进行GMP认证,而且大部分辅料也没有统一的国家标准,这导致我国药用辅料行业处于混乱的尴尬局面,即大量辅料产品是由化工企业和食品加工企业生产,所生产的工业级和食品级辅料以很低的成本优势充斥着我国药用辅料市场。反观专业药用辅料生产企业,由于药用级辅料生产成本较高,正规企业的发展反而受到抑制,从而造成我国专业药用辅料企业数量少、规模小、品种少、技术水平低、研发投入少的局面。这种“恶币驱逐良币”的局面严重制约了我国药用辅料行业健康、快速的发展。图1-4显示,在我国辅料生产企业的组成中,大多数辅料是由化工厂和食品添加剂企业所生产,具有药品生产许可证的企业只占19%。而在这19%的份额分别由药品生产企业和专业的辅料生产企业所占据,因此专业辅料生产厂所占的市场份额更低,其占比在口服给药辅料、注射给药辅料和外用辅料这三大类中分别只有6%、1%和1%。

  我国规模较大的专业药用辅料企业主要有湖南尔康制药、湖州展望药业、山东聊城阿华制药、安徽山河药辅。但处于行业龙头的尔康制药,其市场份额也不过1.05%,足以可见我国药用辅料行业的集中度相当低。

  药用辅料行业遭受冷落,与药用辅料在成品药中的重要性形成强烈反差,其直接后果就是各类由药用辅料引发的药害事故频频发生。其中的原因显而易见:药用辅料不受重视,其质量检查难免会疏漏,一旦辅料源头出现质量问题,那么会直接影响下游药物制剂的生产以及病患的用药安全。遗憾的是,人们在付出了惨痛的代价后,才认识到药用辅料的重要性。

  以最近引起社会强烈反响的“毒胶囊”事件为例,各地已立案调查胶囊剂药品生产企业236家,停产整顿42家,查封生产线条,吊销药用胶囊生产许可证7家,移送公安机关处理明胶和胶囊生产企业13家。此外,SFDA对全国生产胶囊剂药品的1993家企业进行了抽样检验,覆盖了全部胶囊剂药品生产企业。各级药品检验机构共抽验胶囊剂药品11561批次,铬含量在规定标准之内的合格产品10892批次,占94.2%,铬含量超标的不合格产品669批次,占5.8%,存在铬超标药品问题的生产企业254家,占全部胶囊剂药品生产企业的12.7%。

  鉴于我国药用辅料行业的管理还在不断完善中,因此对其整体规模的统计比较困难,各方的统计口径也不尽相同。一般而言,我国药用辅料规模占整个药品制剂的2%-3%,而药品制剂包含了化学药品制剂、中成药和生物生化制品三部分。以2011年为例,我们推算我国药用辅料规模如下:2011年,化学药品制剂、中成药和生物生化制品的规模分别为4105亿元、3379亿元和1515亿元,合计为8999亿元,其中的2.5%可视为药用辅料的规模,即225亿元。按此逻辑,我们可以估算出过去5年(2006-2011年)我国药用辅料行业的年复合增长率为25.3%。

  在过去的5年中,化学药品制剂、中成药和生物生化制品的年复合增长率分别为24.32%、24.27%和31.15%。随着药品制剂总规模的逐年扩大,药用辅料市场需求量也将水涨船高,每年将以15%-20%的速度递增。即使按每年15%的增长速度保守估计,那么到2015年我国药用辅料的市场规模也将达到近400亿元,可见其成长空间相当广阔。

  从辅料种类上看,我国市场规模前十大药用辅料分别为药用明胶胶囊、蔗糖、淀粉、薄膜包衣粉、1,2-丙二醇、PVP、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、微晶纤维素、HPC、乳糖。我国已上市的辅料约为500种,但同美国(超过1500种)、欧盟(超过3000种)相比相差悬殊,种类仍然偏少,可见我国药用辅料市场的发展潜力巨大。

  从剂型上看,口服固体制剂辅料是行业主流品种,发展速度最快:2005年,美国、欧洲和我国的口服固体剂型的药用辅料市场规模接近8亿美元,销量为22.5万吨;2010年,美国、欧洲的口服固体剂型的药用辅料规模分别以年均2.3%和2.6%的速度增长,而我国的年均增长率达到约8%。

  瑞士诺华公司、德国美剂乐集团、法国罗盖特公司、美国卡乐康公司等国际专业辅料生产巨头已通过独资或合资的方式登陆我国药用辅料市场,其品牌产品大都处于垄断地位。就同品种辅料而言,进口产品的销售额和平均增长率均大幅高于国产产品,这是由于在我国的外资药厂一般使用标准较高的进口产品。就差异化而言,国产产品大多是传统辅料,而进口产品多为高端和新型药用辅料,利润率较高,这是由国外药用辅料企业拥有强劲的研发实力所决定的。

  随着全球创新药专利到期的浪潮临近,仿制药将进入快速增长的通道,这将直接导致全球药品制剂市场对药用辅料的需求量激增。国际药辅巨头正是瞄准了这一历史性机遇,通过扩大现有品种的产能和并购竞争对手以增加新产品线这两条途径来实现快速扩张,从而分享药用辅料行业扩容的盛宴。目前,国际药辅巨头已经在印度进行生产基地和研发中心的布局,下一步它们势必会瞄准有着广阔发展空间的中国药用辅料市场。

  由于我国对药用辅料行业疏于监管,诸如“齐二药”事件、“毒胶囊”事件等药害事故频频发生,社会影响巨大,而疏于监管的原因是我国相关药用辅料行业政策与规范尚不健全。目前,我国还没有一部专门、统一的药用辅料管理法规,这造成药用批准文号在不同地区有不同版本,监管难度可想而知。因此,要使行业进入良性循环,首要任务是完善相关政策规范,从严依法监管。

  在行业标准方面,药用辅料的质量标准逐步规范。在2005版的《中国药典》中,仅收录了药用辅料72种,然而市场中所使用的药用辅料品种达到500种,仅30%有批准文号,可见辅料的使用标准相当不完善。目前实行的2010年版《中国药典》中,所收录的辅料品种已经增长了近一倍,达到132种,但也仅占市场总数的25%,相比欧美国家50%的占比而言仍有很大的提升空间。除了增加辅料品种外,2010年版《中国药典》首次把对药用辅料的通用要求放到附录中,同时提高了对药用辅料标准的总体要求。预计在2015版《中国药典》中,辅料标准或将达到300个,药用辅料还可能单独编制成册。

  在监管政策方面,SFDA从2001年开始陆续出台各类药用辅料相关政策,而且严格程度逐年提高。以最新颁布的《加强药用辅料监督管理有关规定》为例,该规定强调了药用辅料生产企业必须强制执行药用辅料GMP标准,从2013年2月1日正式实施,这在之前出台的政策中只作推荐,并不强求。随着行业政策和监管体制不断完善,药用辅料行业的发展无疑将进入良性循环。

  美国联邦管理法(CFR)规定,药用辅料在进入美国市场前,须向FDA提交药物管理档案(DMF)。但DMF不是FDA的法规或法律要求,因此FDA不作批准或者不批准的结论。DMF的所有内容为仅限于DMF持有人和FDA之间的保密信息。为打开美国药辅市场,我国企业在美国DMF备案数量与日俱增。

  类似美国DMF,欧洲药品质量管理局(EDQM)颁布了欧洲药典适用性证书(COS),用以证明辅料质量符合欧洲药典标准。COS的申请独立于药物制剂的申请,可在欧盟集中审评。同美国DMF备案制度类似,所有申请内容为仅限于COS持有人和EDQM之间的保密信息。一旦辅料有所变更,COS的持有人必须向EDQM和药品上市许可持有人通报情况。

  在标准制定方面,有专门的法定药用制剂辅料标准《医药品添加物规格》,部分辅料收录于日本药典《日本药局方》。此外,日本医药品添加剂协会出版的药用制剂辅料手册《医药品添加物事典》对申报药品时出现新辅料添加的情况具有参考意义。

  首先,辅料监管的人力物力有限,然而我国已上市的辅料就有约500种,而且大多数辅料是由化工厂和食品添加剂企业所生产,具有药品生产许可证的企业只占19%。辅料品种繁多和行业集中度过低的现实,使得面面俱到的监管方式不具可操作性。

  其次,各种辅料在药品生产中的作用也有轻重缓急之分,如果不加分类、一味严要求,那么高成本会促使原本就处于薄利的辅料生产商退出制药市场,转向低标准的食品、化妆品等领域。虽然这可以淘汰没有资质的企业,从而提升市场集中度,但也要防止行业走向“无利可图、无人生产、供应短缺”的另一个极端,类似鱼精蛋白、金霉素眼膏等廉价药品出现终端缺货、无处购买的窘境。因此,监管部门应采取分类管理,对诸如注射用辅料等高风险产品以及在工业和医药产业中容易混用、滥用的产品(工业明胶VS食用明胶、工业酒精VS食用酒精等)加以严格监管,而对于其它种类辅料的管理,可借鉴欧美的DMF备案制度。

  再次,过于严格的监管体制或将降低研发创新的效率。同美国DMF制度相比,我国药辅注册周期长,在用于制剂生产前必须获得批准文号,注册项目变更时需对每一个涉及的新药申请进行变更。这些过严的管理制度会影响下游制剂的生产上市时间,限制制剂企业对辅料的选择范围,从长远看并不利于行业的发展。

  如上文所述,随着我国药用辅料管理、审批制度以及相关药用标准的陆续出台,我国药用辅料市场将重新洗牌。之前不完善的监管制度导致了“恶币驱逐良币”的行业恶性循环:大量化工企业和食品加工企业以“劣质、低价”策略来抑制专业辅料生产企业的发展空间,从而造成医药终端的用药隐患。

  然而,随着药用辅料GMP生产认证的强制实施,很多非专业辅料生产企业将退出该市场,而一批专业化生产企业将引领我国药用辅料行业的健康发展。由于非专业生产商的辅料产品在其营收中的占比很小,它们并没有动力投入大量人力和物力对技术、生产和风控等方面按照GMP的要求进行改造。以认证一个300-400平方米的辅料生产车间为例,企业至少要投入600多万才能基本达到认证要求,因此那些化工和食品加工企业宁可放弃“高标准、高成本”的辅料生产,转向低标准的化工级和食品级产品的生产。而许多没有资质的小企业、小作坊更会在这场大浪淘沙似的行业变革中被淘汰出局。反观专业药用辅料企业,其生产的高标准、高品质产品将成为下游药物生产商唯一的选择。

  随着专业化辅料生产企业的崛起,我国药用辅料市场将逐步由专业生产企业垄断,规模化生产成为必然趋势。在符合GMP生产要求的前提下,规模化生产降低了生产成本,也有利于增添小品种辅料的生产,丰富了产品种类,便于下游制剂企业完成“一站式”采购,从而增加下游客户的依赖度。

  药用辅料专业化、规模化生产的趋势必将提升整个行业的集中度,使行业龙头可以分享更大的市场份额。更重要的是,行业龙头有资本投入到新型药用辅料的研发中去,从而推动市场需求向高端药辅转变,显示出专业药辅生产企业的核心竞争力,做到“强者恒强”;同时,非专业生产商将加速被淘汰,整个药用辅料行业进入良性循环。

  据统计,全球药用辅料市场年增长率达10%以上,而新型药用辅料的年增长率可达20%以上。其背后的逻辑在于,全新药物研发日趋艰难,导致创新药物研究逐渐转向新型药物制剂的开发,而新型辅料为新型药物制剂提供了物质基础。目前,药物制剂正向高效、速效、长效和服用剂量小、毒副作用小的方向发展,药物剂型正向定时、定位、定量给药系统转化,而新型药用辅料在这过程中起到了决定性的作用。新型药用辅料未来的发展方向是,优良的缓释与控释材料、优良的肠溶与胃溶材料、靶向制剂材料、无毒高效药物载体、无毒高效透皮促进剂与适合各种药物剂型的复合材料。药用辅料已然从医药“配角”转变成了“主角”,其日益增长的需求量不容小觑。

  前文中已提到,欧美是全球药用辅料的研发中心,特别在近10年中,欧美发达国家开发了300多种新型药用辅料。其中,美国每年有上百种产品获得国家专利。目前,很多外资企业已经通过新型品种垄断了我国高端药用辅料市场,包括包衣剂、口服液专用辅料、腔道给药专用辅料、混悬剂专用辅料、表面活性剂及透皮释放剂专用辅料等。

  由于我国药用辅料行业长期处于“小、散、乱”的尴尬局面,因此本土生产企业在研发新型辅料上的投入远远不及外国巨头,以仿制为主,自主研发缺失,主要占据低端药辅市场。但随着我国药辅行业的发展步入良性轨道,行业龙头为了保持长期的竞争力,势必加大研发投入,不断向高技术、高附加值的药辅深加工领域拓展。此外,政府也频出行业政策,鼓励国内企业大力发展新型药用辅料。

  (1)随着药品制剂总规模的逐年扩大,我国药用辅料市场需求量也将水涨船高,每年将以15%-20%的速度递增。药用辅料占药品制剂产值的比例在发达国家可达10%-20%,但目前我国这项占比只有2%-3%,发展前景广阔。

  (2)随着我国药用辅料管理、审批制度以及相关药用标准的陆续出台,行业监管力度不断加大,我国药用辅料市场面临重新洗牌,“恶币驱逐良币”的尴尬局面终将成为历史。很多非专业辅料生产企业将退出该市场,而一批专业化生产企业将引领我国药用辅料行业的健康发展。

  (3)随着专业化辅料生产企业的崛起,我国药用辅料市场将逐步由专业生产企业垄断,规模化生产成为必然趋势。规模化生产降低了生产成本,也有利于增添小品种辅料的生产,丰富了产品种类,便于下游制剂企业完成“一站式”采购,从而增加下游客户的依赖度。

  目前,我国药用辅料专业生产企业少之又少,主要有尔康制药、浙江湖州展望药业、山东聊城阿华制药、安徽山河药辅等少数几家。A股市场中,专注于药用辅料生产的企业主要有尔康制药(300267)、东宝生物(300239)和青海明胶(000606)。相比之下,尔康制药最具有投资价值,其原因在于,公司是我国药用辅料行业内的领军企业,具有显著的核心竞争优势。

  公司是国内第一家将GMP认证引入药用辅料生产环节的企业,以生产药品的严格标准来生产药用辅料。这不仅大幅提升药用辅料及其下游药品制剂的安全性,而且在推动我国药用辅料行业规范化和标准化的道路上迈出关键一步。目前,公司已将112种药用辅料进行标准化生产,并获得相应的注册批件,是拥有药用辅料注册批件最多的企业之一。

  从国家政策的层面看,频发的辅料药害事故已使社会各界充分认识到药用辅料安全的重要性和完善相关管理体制的迫切性。从前文所列举的陆续出台的相关国家政策,到近期工信部医药工业“十二五”规划中将全国药品生产100%符合新版GMP要求列为主要目标,无一不彰显了政府对于药用辅料的监管以及认证工作愈加严格的决心。

  从下游客户的角度看,大型制药企业一直以药品的安全性和高品质为第一要务,因此他们更加倾向于选择安全性高的辅料。凭借公司在生产工艺、产品质量等多方面的领先优势,公司的各类产品已在市场上获得良好口碑,已成为行业内的标准范例,获得了众多制药企业的认可。

  明胶是药用辅料的一大品种,其需求量按每年15%的速度递增。我国大部分中小型企业的明胶年产能只有几百吨,数量众多,技术落后。而东宝生物和青海明胶是国内少数几家年产量达到2500吨以上的大中型明胶生产企业。我国明胶行业正处于快速扩张时期,随着拥有技术和资金的龙头企业迅速占领明胶市场,整个行业的集中度将显著提升。在这过程中,我国两大明胶领军企业——东宝生物和青海明胶将分享市场扩容所带来的丰厚利润。

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